Mientras tanto en Europa el papa excomulga a Lutero (diciembre de 1520) y éste desoye la bula.

El 24 de abril de 1521 fueron ejecutados en la Plaza Mayor de Villalar los dirigentes de las revueltas comuneras: Juan de Padilla (regidor de Toledo), Juan Bravo (ex-capitán de las milicias) y Francisco Maldonado.

Las Germanías ocurrieron al mismo tiempo en Valencia, extendiéndose rápidamente a Játiva, Gandía, Barcelona, Mallorca... Fueron eliminadas al poco tiempo. El 4 de diciembre de 1528 se prohíbe definitivamente el tráfico de indígenas de las Américas a España.

Desde el año 1517 hasta 1556, es decir, el reinado de Carlos I la Inquisición seguía sus propios pasos. En el año 1524 fueron quemados en la hoguera los padres del humanista Luis Vives, su madre, ya fallecida, lo hizo como efigie. En 1528 se produce la primera condena de un luterano, Diego de Uceda y al año siguiente los alumbrados de Toledo.

Durante los próximos años (1521-1529) los turcos ocuparon muchos territorios cristianos, esto alarma a Carlos I pero parecer ser que al resto de Europa no. En 1529 Carlos I acude con sus mejores jefes militares a Roma para ser coronado por el papa Clemente VII, mientras Francia pacta con el turco hasta crearse un pasillo de mercedes entre ambos, tal es así que la madre de Francisco I (rey de Francia) pide ayuda al turco cuando su hijo está preso en España. Francia consideró mejor aliarse con Solimán que con sus vecinos europeos.

Francia estaba siempre a la zaga de cualquier resquicio para importunar al Imperio. El 10 de mayo de 1521 Francia va camino de Navarra (reino de Castilla) quienes apoyados por los agramonteses toman la capital, que jura fidelidad a Enrique de Albret. No contento con ello invadió Castilla. Fueron derrotados por los castellanos el 30 de junio del mismo año. San Ignacio de Loyola formó parte de la batalla.

Otro frente se abría: Nápoles. Francia, que siempre había tenido grandes pretensiones en Italia, tomó la ciudad. En la batalla de Pavía (1525) el rey galo cayó prisionero y fue llevado a Madrid. En enero de 1426 Francisco I cede al Imperio Borgoña y las plazas italianas. Al regresar a Francia tras su claudicación, Francisco I no cumple lo firmado y Carlos I retoma la guerra. En 1529, tras el tratado de Cambray, Carlos I renuncia a Borgoña y Francisco I a Milán.

Los turcos tenían a un gran aliado, los piratas berberiscos, que ya llevaban tiempo moletando las costas españolas. Carlos inició una serie de iniciativas con el objetivo de eliminar este peligro. Fueron las batallas de Túnez y Argel con resultado distinto. El 9 de mayo de 1535 Carlos I anuncia a todas las ciudades españolas que está dispuesto a partir hacia Túnez y de esta forma impedir los continuos saqueos de las costas españolas a los que sumaron casi ocho mil alemanes y cinco mil italianos. Poco más tarde se incia el viaje hacia África.

En el mismo año de 1535 los españoles toman La Goleta y debido a lo fácil de la batalla y las poquísimas bajas por parte cristiana Carlos I decide atacar la Túnez de Muley Hasán, objetivo último de su empresa. La Goleta quedaba a manos de Andrea Doria. El 21 de julio de 1535 la ciudad queda liberada.