En 1536 Francia, de nuevo, invade Nápoles, imcumpliendo nuevamente lo firmado el el tratado de Cambray. Carlos I ataca a Francia por cinco puntos pero fue en vano. Fracasó, en uno de aquellos frentes, el de la Provenza murió nuestro insigne poeta Garcilaso de la Vega un 15 de octubre de 1536, en el pueblecito de Muy. Los dos reinos estaban desfallecidos, pactaron el tratado de Niza (1538) en el que se recogía una tregua de diez años.

De nuevo en 1541 se inició la guerra, esta vez fue corta, el tratado de Crèpy (1544) acabó con la guerra e impuso la paz. Se volvía al tratado de Cambray. El nuevo papa, Paulo III, reunió el segundo concilio de Trento (13 de diciembre de 1545). Este concilio se celebró para reunir a los luteranos, pero ellos no acudieron, el concilio por lo tanto fue un fracaso. Carlos I no podía alzanzar lo soñado, la reunificación y actualización de la doctrina y confesión cristiana.

Ahora le tocaba un duro trabajo, la división del Cristianismo era un hecho. Primero con diplomacia y luego con las armas intentó mantener la unión religiosa. No pudo ser. La división cada vez era mayor y Alemania se decantó por Lutero. En 1552 los luteranos habían conseguido poner de su lado a Francia y se disponían a las armas. El duque de Alba partió hacia Alemania pero de poco sirvió. En 1553 se retira sin haber cumplido su misión.

La sucesión a la Corona debía dejarse atada. Carlos I comenzó a buscar esposa para sus dos hijos: Felipe y Carlos.

A Felipe lo casó con María Tudor, hija de Catalina de Aragón y a la sazón, reina de Inglaterra. Quería unir Flandes e Inglaterra en una misma corona. Hubo un grave problema, María Tudor era estéril.

En la Conferencia de Passau (1552) se firmó definitivamente la separación entre ambas ramas religiosas. Tres años más tarde se firmó la Paz de Ausburgo (25 de septiembre) que devolvia a los contendientes los territorios originales antes de la confrontación. Todo había acabado.

Mientras, en Amèrica, las rebeliones comenzaban a sentirse en la Península, desde 1538 los cazcanes de Nueva Galicia y después los araucanos comenzaron a sentirse dominados de una forma que no habían pensado y surgió la lucha americana que acabó a comienzos del s. XIX con la Independencia americana. En Nueva Galicia en 1541 tuvo lugar la batalla por Guadalajara (Nueva Galicia) en la que los españoles resistieron el ataque cazcán aún con graves pérdidas. En este mismo año muere el capitán Pedro de Alvarado por las heridas recibidas por el aplastamiento de un caballo en su huida de la batalla del Peñón de Nochistlán. Las acciones militares cazcanes fueron contundentes por ambas partes y el gobernador Cristóbal de Oñate pidió a Antonio de Mendoza (virrey de México) auxilio.

El virrey se dió cuenta de la importancia y gravedad de la situación y reunió viente mil hombres que arrasaron a los cazcanes. La matanza fue descomunal de tal forma que los propios encomenderos protegían a sus indios a fin de que trabajasen la tierra, no crea el lector que eran ángeles, pero bueno, así se salvaron miles de vidas. Gran pueblo, los cazcanes comenzaron su resistencia a los pocos años de su descubrimiento por parte de Nuño Beltrán de Guzmán a comienzos del s. XVI y no terminó hasta la Revolución Mexicana de 1910, casi 400 años luchando.

Pedro de Valdivia muere el 1 de enero de 1554 en enfrentamientos con los araucanos o mapuches. La Guerra de Arauco enfrentó a los criollos chilenos y los mapuches (junto con los Pehuenches, huilliches, picunches, lafquenches, todos de la misma cultura) desde 1536 hasta 1818 en el que Chile se independiza de España. Casi 300 años de lucha.

Estas dos tempranas rebeliones fueron fortísimas y muy importantes en todos los sentidos, daba cuenta del estado de animadversión del americano con el invasor, daba cuenta de su potencia militar y de su determinación a no dejarse conquistar.