Isabel la Católica murió en 1504 y la sucesión a la corona de Castilla devenía en Juana la Loca, hija de los reyes. Juana, casada con Felipe el Hermoso, loca de celos por los constantes devaneos de su marido con cualquier cortesana que pasara por su lado empezó a enfermar. En su viaje a España, junto con su marido para coronarse reina de Castilla, la enfermedad se agravó peligrosamente. Al exquisito Felipe no le gustaba nuestra tierra y regresó a la suya.

Juana, sola en España, empeoró cada día más. El Testamento de Isabel obligaba a que si Juana no podía reinar lo hiciera Fernando hasta la mayoría de edad del sucesor. Una lucha sin cuartel, pero sin armas, se avecinaba...

Poco a poco el Renacimiento se instala entre nosotros.

Felipe el Hermoso no estaba dispuesto a permitir que su suegro se alzase con la regencia. La batalla comienza.

Fernando el Católico se casó con Germana de Foix, de la corte francesa para impedir que Felipe pudiera aliarse con el monarca francés e impedir su regencia. Por su parte Felipe recurrió a los nobles castellanos que le apoyaron y cuando tuvieron que decidir sobre la incapacidad de Juana para la corona impusieron a Felipe como regente. Esta batalla duró años. Fernando perdió su gran batalla. España también.

Poco después Felipe muere. La regencia la obtuvieron cuatro nobles de Castilla, dos del extranjero y como cabeza visible el sempiterno cardenal Cisneros. Cisneros hizo ver a la nobleza que el Testamento de Isabel debe ser cumplido y, por tanto, dar la regencia a Fernando.

El 23 de enero de 1516 Fernando muere de camino a Guadalupe. Fernando dejó como heredero único a su nieto Carlos (futuro Carlos I de España).