En 1506 muere Felipe el Hermoso y lo nobles que lo emcumbraron a la regencia, por encima de Carlos I y de Fernando el Católico, salieron corriendo de España no fueran a padecer penas.

La educación de los dos hermanos fue crucial, mientras Carlos se tuvo que quedar en Flandes educado como borgoñón, su hermano Fernando se educó en España. Esto hizo que Fernando el Católico dejara en su testamento órdenes de que la regencia fuera a parar a Fernando. La corte flamenca se le echó encima y un día antes de su muerte Fernando dejó la regencia de Castilla a Carlos y la de Aragón a otro hijo natural extramatrimonial, Alonso de Aragón.

Debido a lo inestable para los intereses de España de la sucesión que se avecinaba, los nobles, una vez enterrado Felipe el Hermoso, se decantaron para que en un futuro fuera coronado Fernando, en contraposición a Carlos. Una vez más los nobles ven aquí una forma de volver a las viejas épocas en que haciendo favores al rey conseguían aumentar su tesoro y títulos en detrimento, por supuesto, del pueblo.

Al morir el rey Fernando el Católico la regencia la tomó el cardenal Cisneros (a la sazón Inquisidor General) hasta la llegada de Carlos I. Los partidarios de Fernando no estando al tanto de la modificación de última hora del testamento del rey, pidieron la regencia. Cisneros respondió con una lógica negativa.

Todo lo que lograron los Reyes Católicos fue ignorado de inmediato. Las rencillas y la corrupción hicieron de nuevo acto de presencia. Los comerciantes, sobre todo los de la lana, radicalizaron sus protestas, exigiendo la compensación de su trato discriminatorio y pidiendo la regulación más estricta de la exportación de la mejor lana y la importación de materiales manufactiurados. Aquí España perdió una oportunidad para crear una riqueza colosal.

Mientras, la Corte flamenca le coronó rey de Castilla y Aragón el 14 de marzo de 1516. La unidad era una realidad, cada territorio tenía sus propias administraciones y otros estamentos, pero ello era fruto de las continuas preocupaciones de la Corona por sus enemigos dentro y fuera de España y por lo tanto no reparaban en ello para hacerlo objetivo prioritario de sus políticas, y no por una pretendida diferencia cultural, política y económica, que, aunque existiera en cierto grado, es similar a las diferencias que pueda haber entre una capital de provincia y sus villas o incluso entre diferentes ciudades alejadas apenas ochenta kilómetros.

Castilla estaba supeditada a los comerciantes burgaleses y genoveses que compraban la lana antes del esquile y, de esta forma, poner más tarde los precios a su antojo. Aparte, toda la lana de mejor calidad era exportada a Flandes con lo que sucedían dos hechos: el primero, la importación de Flandes de productos manufacturados con nuestra propia lana a precios elevados y lo segundo; la imposibilidad de vender nuestras manufacturas con una evidente lana de peor calidad. Cisneros fue un gran defensor de estas exigencias, y por tanto, de la economía española.