Fue una bendición que San Cirilo –hombre de apacible y conciliadora disposición- haya vivido en el tiempo de una encarnizada controversia religiosa. De padres cristianos, recibió una excelente educación, sobre todo referente a las Sagradas Escrituras; fue ordenado como sacerdote por el Obispo de Jerusalén, San Maximo, quien le apreciaba tanto sus dotes, que le confió la difícil tarea de instruir a los catecúmenos.

San Cirilo fue consagrado legalmente Obispo por los obispos de su provincia y si Arrio Acacio, que era uno de ellos, esperaba poderlo manerjarlo fácilmente, se equivocó por completo, surgiendo varias disputas principalmente sobre la procedencia y jurisdicción de sus respectivas sedes y asuntos de fe, pues Acacio para entonces estaba imbuido en la herejía arriana. Por confabulación de Acacio y sus partidarios el santo fue desterrado tres veces, por medio de fraudulentos concilios que Acacio convocaba con ayuda de algunos monjes e incluso con el apoyo del emperador. En 381, Cirilo y San Gregorio estuvieron presentes en el gran Concilio de Constantinopla (segundo Concilio Ecuménico). De acuerdo a algunos historiadores, San Cirilo fue fiel defensor de la verdad ortodoxa contra los arrianos, en este Concilio, en el cual se llegó a promulgar el Símbolo de Nicea.

Se cree que el santo falleció a la edad de 70 años, en el 386, habiendo sido Obispo durante 35 años.